Autores
Magdalena Meyer, Benjamin Jurek, Mercedes Alfonso-Prieto, Rui Ribeiro, Vladimir M. Milenkovic, Julia Winter, Petra Hoffmann, Christian H. Wetzel, Alejandro Giorgetti, Paolo Carloni & Inga D. Neumann
Resumo
Vários polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) no gene do receptor de oxitocina (OXTR) têm sido associados a traços comportamentais, transtorno do espectro do autismo (TEA) e outras doenças. O SNP não-sinônimo rs4686302 resulta na variante OXTR A218T e tem sido associado a características centrais do TEA, empatia e parto prematuro.
No entanto, os mecanismos moleculares e intracelulares subjacentes a essas associações ainda são indefinidos. Aqui, descobrimos as consequências moleculares e intracelulares dessa mutação que podem afetar o resultado psicológico ou comportamental dos regimes de tratamento com oxitocina (OXT) em estudos clínicos e fornecer uma explicação mecanicista para uma função do receptor alterada.
Criamos duas linhagens de células monoclonais HEK293, expressando de forma estável o tipo selvagem ou A218T OXTR. Detectamos um aumento da estabilidade da proteína OXTR, acompanhado por uma mudança na dinâmica do Ca2+ e redução da ativação da via MAPK nas células A218T.
Análises combinadas de genoma completo e sequenciamento de RNA em células tratadas com OXT revelaram 7.823 genes regulados diferencialmente em A218T em comparação com células de tipo selvagem, incluindo 429 genes associados ao TEA. Além disso, a modelagem computacional forneceu uma base molecular para a mudança observada na estabilidade da OXTR, sugerindo que a mutação da OXTR afeta os eventos posteriores, alterando a ativação e a sinalização do receptor, de acordo com nossos resultados in vitro.
Em resumo, o estudo fornece o mecanismo celular que liga o SNP OXTR rs4686302 com desregulações genéticas associadas a aspectos do TEA.
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